故事发生在30至40年代初的上海。内容围绕无家可归的孤儿三毛，讲述三毛在“黄金”时代旧上海的历险事情。三毛生活在战争、殖民主义和通货膨胀所带来的贫穷苦难环境下。
三毛流浪记所说的12-15岁少年三毛失去了父母，沦为孤儿。后他多次寻找母亲未果，曾经做过多种苦力，例如擦鞋工等，但多次被地痞、日本军等人陷害。帮助过三毛的一共有几人，一个人是渔夫，后因为战乱被流弹打死；第二个是一个穷苦太太，他因为觉得三毛可以帮助自己的家庭而收留了他，后因为住家失火，举家搬离而不得不抛弃他。在故事的开头到结尾，都叙述了三毛流浪的痛苦生活，作者通过多种方法（例如三毛的梦以及三毛的表情）来描述三毛想家、想亲人的内心深处。最可贵的是三毛在衣不蔽体饥啃树皮的日子里还愿意帮助他人，不愿偷拐抢骗表现出人性的光辉。